Acc. Chem. Res.：基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的P-手性膦配体参与的不对称催化反应

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手性膦配体在不同类型过渡金属催化的不对称合成中发挥着重要作用，但自Knowles在20世纪70年代初为铑催化的不对称氢化开发了CAMP和DIPAMP配体以来，P-手性膦配体的发展一直很缓慢。直到20世纪90年代后期，随着bisP*、TangPhos等配体的出现，P-手性膦配体的开发才重新受到关注。直至今日，有机合成化学家相继开发了许多手性膦配体，为不对称催化作出了突破性的贡献。但是，大多数P-手性膦配体都存在制备难度大、操作不方便或反应活性和选择性差的问题，导致它们的应用十分有限，只有少数配体可用，如DIPAMP、bisP*、TangPhos、DuanPhos和QuinoxP*等（Figure 1）。所以，寻求新颖、高效和实用的手性膦配体一直是有机合成化学家关注的焦点。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

鉴于大多数P-手性膦配体对空气敏感且在不对称催化中存在反应活性和选择性差的问题，设计适用于多种反应的双膦和单膦配体的P-手性配体骨架是非常必要的。近日，中科院上海有机化学研究所汤文军研究员课题组报道了基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的P-手性双膦和单膦配体的合成及其在手性天然产物和药物合成中的应用。相关成果发表在Acc. Chem. Res.上（DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00029）。

首先，作者对2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃骨架的合成路线进行反复摸索。最终，作者选择叔丁基二氯化膦（5）作为起始物料（Figure 3）。5经锂化的1,3-二甲氧基苯、水和甲醛处理后，可以80%的产率“一锅法”转化为化合物6。6经甲氧基脱保护、甲磺酸酯的形成和碱性条件下的关环反应后，以88％的产率转化为化合物4。最后，4经(+)-氯甲酸薄荷酯处理后，以42％的产率得到光学纯化合物(R)-4，即2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

接下来，作者通过在骨架的2位进行修饰合成了许多P-手性双膦配体，如BIBOP（L2）、WingPhos（L4）、手性双膦吲哚配体（L5）和iPr-BABIBOP（L7）等。其中，BIBOP（L2）对空气稳定，是铑催化(E)-β-芳基烯酰胺不对称氢化的优良配体。在该反应中，L2提供了优秀的C₂对称的手性环境，可以优异的对映选择性及较高的TONs合成手性α-和β-氨基酸、手性胺和羧酸衍生物（Figure 4）。然后，作者通过在4位引入两个给电子取代基（甲氧基）得到了配体MeO-BIBOP（L3），其可用于铑催化的不对称氢化、铜催化的不对称炔丙基化和钌催化的不对称还原等反应。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

作者通过向R-BIBOP引入两个9-蒽基，得到了WingPhos（L4）。Rh-WingPhos配合物是一种高效催化剂，可用于铑催化的不对称氢化（Figure 7）和铑催化的加成反应及各种手性β-芳基胺化合物及手性二芳基烷基甲醇的高效合成，在低催化剂负载量条件下仍具有优异的对映选择性和较高TON值。然后，作者基于反应机理设计了C₁对称的配体MeO-POP（L8），其对空气稳定且合成方法简便，对铑催化的不对称氢化非常有效，能以优异的对映选择性和较高的TON得到产物。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

与手性双膦配体相比，手性单膦配体发展缓慢。所以，作者基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构合成了一系列手性联芳基单膦配体，鉴于其对空气稳定、耐碱、耐高温且具有高度可调控的性质，其也可广泛用于各种不对称催化反应。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

作者通过在骨架的4位取代合成了许多P-手性单膦配体，由于骨架的刚性结构能有效阻止其它构象异构体的形成且单膦配体有利于金属转移和还原消除过程，所以AntPhos（rac-L15）（Figure 13）、Me-BI-DIME（L10）、iPr-BI-DIME（L11）和NitinPhos（L17）等单膦配体是Suzuki-Miyaura偶联反应的优异配体。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

作者将BI-DIME（L9）用于不对称硼氢化和二硼化，结果显示，反应能以优异的ee值、良好的区域选择性和对映选择性得到相应马氏产物（Figure 16）。(S)-BI-DIME（L9）中4位芳基结构修饰成吡咯结构可得到L12，L12可用于钯催化的不对称去芳构化环化，该反应能以优异ee值和高产率得到含手性季碳中心的多环骨架，从而用于手性天然产物的合成。

（图片来源：Acc. Chem. Res.）

作者将AntPhos（L15）、DI-BIDIME（L18）、BI-DIME（L9）配体用于镍催化的还原偶联（Figure 17），反应均能以优异的产率和ee值得到手性产物。其他课题组也以2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构为骨架开发了手性P,N-配体MeO-BoQPhos（L20）和P-π配体JoshPhos（L22），这两种配体可分别用于铱催化的不对称氢化和铑催化的不对称亲核加成。

 （图片来源：Acc. Chem. Res.）

总结：作者开发了一系列基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的手性膦配体。该类配体具有化学性质稳定、制备简单高效的特点，可广泛用于手性天然产物和药物的合成，极大地促进了不对称催化和合成有机化学的进步。